Chuyện AlphaFold ở CASP14 bắt đầu bằng một câu nói của John Moult, người chấm thi suốt 26 năm, vào ngày 30/11/2020: theo một nghĩa nào đó, bài toán dự đoán cấu trúc protein đã được giải. Bài viết kể lại vì sao AlphaFold của DeepMind làm được điều đó, ai đứng sau cú nhảy ấy, và vì sao câu hỏi ai mới thật sự giải bài toán khó trả lời hơn vẻ ngoài.

Tóm tắt nhanh

Năm 2020, AlphaFold 2 đạt điểm trung vị 92,4 trên thang 100 ở CASP14, mức người trong nghề coi là ngang với đo đạc bằng thí nghiệm. Thành tựu ấy là thật, và giải Nobel Hóa học 2024 ghi nhận nó. Nhưng nó dựa trên hai thứ thuộc về cộng đồng: kho dữ liệu PDB và cuộc thi chấm mù CASP. Hơn nữa, chữ “giải” ở đây chỉ nói về hình dạng cuối cùng của từng chuỗi protein đơn lẻ.

Diễn biến chính

1961: protein tự biết mình phải gấp thành hình gì

Ở Viện Y tế Quốc gia Mỹ, Christian Anfinsen dùng hóa chất làm bung cấu trúc của enzyme ribonuclease, rồi từ từ rút hóa chất đi. Chuỗi protein tự cuộn lại và enzyme hoạt động trở lại. Ông kết luận rằng bản vẽ của protein nằm sẵn trong chuỗi axit amin, và nhận Nobel Hóa học năm 1972. Từ đó, việc đọc chuỗi chữ để đoán hình trở thành mục tiêu của cả ngành.

1971: kho dữ liệu PDB ra đời

Để học cách đoán, cần có đáp án trong tay, mà mỗi cấu trúc có thể tốn nhiều năm tinh thể hóa và chiếu tia X. Theo lời kể, tại hội nghị ở Cold Spring Harbor tháng 6/1971, Walter Hamilton đề xuất lập kho dữ liệu số rồi sang Anh gặp Olga Kennard. Tháng 10/1971, Ngân hàng Dữ liệu Protein (PDB) ra đời. Kho lớn dần từ khoảng 100 cấu trúc năm 1982 lên 1.000 năm 1993, 10.000 năm 1999 và khoảng 170.000 năm 2020.

1994: CASP đặt ra luật chấm mù

Đầu thập niên 1990, nhóm nào cũng khoe phương pháp của mình tốt nhất, và vì đáp án đã công khai nên rất khó phân định. John Moult cùng Krzysztof Fidelis lập CASP năm 1994: phòng thí nghiệm vừa giải xong một cấu trúc sẽ tạm giữ lại, ban tổ chức chỉ phát chuỗi chữ, các đội đoán rồi mới mở đáp án. Suốt hơn hai mươi năm, với protein khó, tiến bộ chỉ nhích từng chút. David Baker, với bộ phần mềm Rosetta và trò chơi Foldit (2008), là một trong những người kiên trì nhất.

2018: AlphaFold đầu tiên thắng ở CASP13

Demis Hassabis lập DeepMind năm 2010, và John Jumper, vốn học vật lý lý thuyết, dẫn dắt phần nghiên cứu. Ở CASP13, AlphaFold đứng đầu 25 trên 43 đề khó nhất, với điểm gần 59 so với khoảng 52 của đội kế tiếp. Người trong nghề vẫn nghĩ mình còn hai năm để đuổi kịp.

2020: xây lại từ đầu và cú nhảy ở CASP14

AlphaFold 2 đọc các manh mối tiến hóa trong hàng nghìn bản chép của cùng một protein ở nhiều loài bằng cơ chế chú ý, rồi dựng và tinh chỉnh khối ba chiều qua nhiều vòng. Nó học trên khoảng 170.000 cấu trúc PDB, với khoảng 128 lõi chip chuyên dụng chạy vài tuần. Ngày 30/11/2020, điểm trung vị công bố là 92,4, so với 58,9 hai năm trước, và nó đứng nhất ở gần 90 đề. Andrei Lupas, giám khảo ở Viện Max Planck, nhờ bài làm của AlphaFold mà gỡ được một cấu trúc nhóm ông bế tắc gần mười năm.

2021 đến 2025: mã nguồn, Nobel và khủng hoảng tiền của CASP

Ngày 15/7/2021, Nature đăng bài về AlphaFold 2 kèm mã nguồn, và một kho cấu trúc dự đoán được mở cùng Viện Tin sinh học châu Âu: hơn 365.000 cấu trúc lúc đầu, khoảng 200 triệu một năm sau. Nhóm Baker công bố RoseTTAFold trên Science. Tháng 5/2024, AlphaFold 3 ra mắt không kèm mã nguồn và gây ra một lá thư phản đối; mã chỉ được cấp cho mục đích phi thương mại từ tháng 11/2024. Ngày 9/10/2024, giải Nobel Hóa học được trao cho Baker, Hassabis và Jumper. Đến ngày 2/7/2025, Science đưa tin tiền tài trợ của NIH cho CASP đã cạn, và giữa tháng 7 DeepMind tặng một khoản một lần đủ cho khoảng 12 tháng.

Điều còn tranh cãi hoặc cần thận trọng

  • Chữ “giải”. Ngay tuần đầu, nhà sinh học cấu trúc Stephen Curry và cây bút Philip Ball cho rằng cỗ máy chưa cho biết protein gấp theo quy luật nào. Chính Moult cũng chỉ nói “theo một nghĩa nào đó”.
  • Giới hạn của AlphaFold. Nó cho ra một tấm ảnh tĩnh của từng chuỗi đơn, trong khi protein trong tế bào chuyển động và làm việc theo nhóm. Có những vùng không có hình cố định, và ở đó AlphaFold tự hạ điểm tin cậy. Tổng kết của giám khảo cũng chỉ nói bài toán đã giải cho chuỗi protein đơn lẻ.
  • Cách đọc con số. 92,4 là điểm trung vị trên đề thi năm đó, không phải điểm của mọi protein. Hai kỳ thi dùng hai bộ đề khác nhau, nên cú nhảy từ 58 chỉ là hình ảnh gần đúng.
  • AlphaFold 3. Thư phản đối gom hơn một nghìn chữ ký (có nguồn nói khoảng 600), còn Nature lên tiếng bảo vệ quyết định của mình.
  • Giai thoại. Chuyện Hassabis nhớ đến Foldit giữa các ván cờ ở Seoul, chuyện ban giám khảo kiểm tra xem có ai nhìn trộm đáp án, và chuyện nhóm Baker làm việc ngày đêm sau CASP14 đều là những lời kể lại sau này. Số bảy cấu trúc đầu tiên của PDB chủ yếu dựa vào một nguồn kể lại, còn con số 10^300 cấu hình của Levinthal là cách nói phổ thông hóa.

Vì sao câu chuyện này đáng nhớ?

AlphaFold là một thành tựu thật và giải Nobel ấy xứng đáng. Nhưng cỗ máy chỉ học được nhờ nửa thế kỷ dữ liệu mà hàng nghìn phòng thí nghiệm đã góp vào PDB, và điểm số của nó chỉ đáng tin vì CASP chấm mù. Một công ty có thể làm ra mô hình giỏi nhất, nhưng khó tự làm ra dữ liệu chung hay tự chấm điểm cho mình mà cả thế giới tin theo.

Trên bục Nobel có ba cái tên, không có PDB hay CASP. Và khi người trọng tài cạn tiền, chính đội đã thắng cứu họ thêm một năm bằng một món quà, không phải một cam kết dài hạn. Lần tới nghe ai tuyên bố AI đã giải xong một bài toán, hãy hỏi: nó học từ cuốn sách của ai, và ai là người cầm phong bì đáp án?

Câu hỏi thường gặp

AlphaFold đã thật sự giải xong bài toán gấp protein chưa?

Ở CASP14 (2020), AlphaFold đoán rất chính xác hình dạng cuối cùng của từng chuỗi protein đơn lẻ, và chính ban đánh giá cũng chỉ khẳng định như vậy. Nó chưa cho biết protein gấp lại bằng cách nào, và nhiều phần khác vẫn để ngỏ.

CASP là gì?

CASP là cuộc thi đánh giá dự đoán cấu trúc protein, do John Moult và Krzysztof Fidelis lập từ năm 1994, tổ chức hai năm một lần. Các đội đoán hình dạng protein từ chuỗi chữ, khi đáp án thật còn được giữ kín.

Điểm 92,4 của AlphaFold ở CASP14 có nghĩa gì?

Đó là điểm trung vị trên các đề thi năm 2020, không phải điểm của mọi protein. Trong nghề có quy ước ngầm rằng khoảng 90 điểm là ngang với đo đạc bằng thí nghiệm.

PDB có vai trò gì với AlphaFold?

PDB là kho cấu trúc protein mở cho mọi người, ra đời năm 1971. AlphaFold 2 học trên khoảng 170.000 cấu trúc trong kho này, nên không có PDB thì cỗ máy không có dữ liệu để học.

Ai nhận giải Nobel Hóa học 2024 liên quan đến protein?

Một nửa giải thuộc về David Baker vì thiết kế protein bằng máy tính. Nửa còn lại thuộc về Demis Hassabis và John Jumper vì dự đoán cấu trúc protein.

Vì sao CASP suýt đóng cửa năm 2025?

Theo tạp chí Science ngày 2/7/2025, tiền tài trợ của Viện Y tế Quốc gia Mỹ cho CASP đã cạn. Giữa tháng 7, DeepMind tặng một khoản một lần đủ duy trì khoảng 12 tháng, và Moult nói đó không phải nguồn tiền lâu dài.

Nguồn tham khảo

  • Blog DeepMind, 30/11/2020 (kết quả CASP14)
  • Callaway, Nature, 30/11/2020
  • Jumper et al., Nature 596:583–589 (2021)
  • Baek et al., Science 373 (2021), RoseTTAFold
  • Wikipedia: AlphaFold, CASP, Protein Data Bank, Foldit, Christian Anfinsen
  • Science và STAT News, tháng 7/2025 (khủng hoảng tiền của CASP)
  • Blog Lindau Nobel (phỏng vấn John Jumper); tin Nobel Hóa học 2024
  • Retraction Watch, GEN, Undark (tranh cãi về AlphaFold 3)

Bài viết tóm tắt từ video của kênh; nội dung mang tính giới thiệu.