Cuộc đua giải mã bộ gen người năm 2000 thường được kể như màn đối đầu giữa Craig Venter của công ty Celera và Francis Collins của dự án các chính phủ. Nhưng một mảnh quan trọng của câu chuyện lại nằm trong một cái gara ở Santa Cruz, nơi nghiên cứu sinh Jim Kent viết chương trình ghép GigAssembler. Bài này kể lại vì sao việc ghép, chứ không phải việc đọc, mới là chỗ nghẽn của cuộc đua.
Tóm tắt nhanh
Bộ gen người dài chừng ba tỷ chữ, trong khi máy đọc ADN cuối thập niên 1990 chỉ đọc được vài trăm chữ mỗi lần, nên phải xé nhỏ rồi ghép lại. Celera chọn cách "bắn vụn" cả bộ gen và có sẵn nhà thuật toán Gene Myers. Phía công có núi dữ liệu nhưng chưa có chương trình ghép cho cả bộ gen, cho đến khi Jim Kent viết GigAssembler trong khoảng một tháng. Nhờ đó, hai phe cùng có thứ để công bố ở Nhà Trắng ngày 26/6/2000.
Diễn biến chính
Hai cách xé cuốn sách (1990–1997)
Năm 1990, các nhà khoa học Mỹ khởi động Dự án Bộ gen Người bằng tiền thuế, về sau có thêm Anh, Pháp, Đức, Nhật Bản và Trung Quốc. Họ chọn cách cẩn trọng: cắt bộ gen thành những đoạn lớn, đánh dấu vị trí trên bản đồ rồi mới đọc từng đoạn, với mục tiêu sai chưa tới một chữ trong mười nghìn và hạn chót năm 2005. Tháng 2/1996, tại Bermuda, John Sulston và Bob Waterston đưa ra nguyên tắc: mọi đoạn đọc được phải công bố trong vòng 24 giờ.
Năm 1997, một tạp chí chuyên ngành in hai bài đối nhau. James Weber và Gene Myers đề xuất xé vụn cả bộ gen cùng lúc, đọc mỗi chỗ chừng mười lần rồi để máy tính ghép. Phil Green phản bác rằng cách này không chắc hơn, vì bộ gen đầy đoạn lặp. Chính Weber và Myers cũng thừa nhận phép mô phỏng của họ chưa giải được bài toán lắp ráp.
Venter và Celera ra đời (1995–1998)
Năm 1995, nhóm của Venter dùng cách bắn vụn để đọc trọn bộ gen một loài vi khuẩn, chỉ chừng hai triệu chữ. Tháng 5/1998, Perkin-Elmer cùng ông lập công ty mới, về sau mang tên Celera, với mục tiêu đọc bộ gen người trong ba năm, chi phí ước chừng ba trăm triệu đô la. Công ty dùng hơn hai trăm máy đọc gen mao quản thế hệ mới và một cỗ máy tính được báo chí gọi là lớn nhất trong giới dân sự thời ấy. Gene Myers, người từng góp phần tạo ra công cụ BLAST, rời Arizona sang Celera.
Phía công đáp trả: quỹ Wellcome Trust nâng phần việc của trung tâm Sanger lên một phần ba bộ gen người, hạn chót được dời sớm hơn và nhiều máy thế hệ mới được mua thêm.
Thử nghiệm với ruồi giấm (đến tháng 3/2000)
Trước khi đụng vào bộ gen người, Celera luyện tay với con ruồi giấm, bộ gen chỉ bằng chừng một phần hai mươi. Mẹo của Myers là đọc hai đầu của cùng một mảnh và biết chúng cách nhau bao xa, giống như mỗi mảnh giấy có một sợi dây buộc vào dòng cách nó đúng một trang. Ngày 24/3/2000, tạp chí Science công bố bộ gen ruồi giấm được ghép bằng cách bắn vụn.
Thùng giấy vụn của phía công (12/1999–5/2000)
Tháng 12/1999, Eric Lander nhờ David Haussler tìm gen trong dữ liệu của phía công. Haussler thấy mỗi đoạn lớn vẫn vỡ thành nhiều mảnh, có khi tới tám mươi, không rõ thứ tự hay chiều xuôi ngược. Muốn tìm gen thì trước hết phải ghép. Theo tài liệu, ba trung tâm lớn nhất của phía công đều chưa tự viết chương trình ghép cho cả bộ gen.
Một tháng trong gara (22/5–22/6/2000)
Haussler xin trường ứng trước 250.000 đô la để mua một trăm máy tính Pentium III. Ngày 22/5/2000, Jim Kent, bốn mươi tuổi, từng làm phần mềm hoạt hình cho Atari và Autodesk, bắt đầu viết. Theo lời kể lại, anh làm khoảng tám mươi giờ mỗi tuần và phải chườm đá lên cổ tay. Kent tận dụng mọi manh mối phía công đã có: bản đồ cũ, các đoạn ARN thông tin và cặp đầu đọc của cùng một mảnh.
Ngày 22/6/2000, anh chạy chương trình khoảng 10.000 dòng mã mang tên GigAssembler. Các mảnh nối thành sợi dài rồi thành nhiễm sắc thể: bản ghép đầu tiên của phía công, còn nhiều lỗ nhưng đã có thứ tự, ra đời bốn ngày trước buổi lễ.
Phòng Đông và những tháng sau đó (6/2000–2002)
Sáng 26/6/2000, Tổng thống Clinton, Collins và Venter cùng đứng trên sân khấu Nhà Trắng. Celera gọi thành quả là bản lắp ráp đầu tiên, phía công gọi là bản nháp thô. Ngày 7/7/2000, trình duyệt bộ gen của Kent lên mạng miễn phí, phát đi nửa terabyte dữ liệu ngay ngày đầu. Venter sau đó nói với phóng viên rằng, dựa trên dữ liệu thô, họ đã cho là không thể ghép nổi, và Haussler đã cứu phía công. Tháng 2/2001, Nature (15/2) đăng bài của liên minh công, Science (16/2) đăng bài của Celera. Đầu năm 2002, Venter rời Celera.
Điều còn tranh cãi hoặc cần thận trọng
- Ai ghép độc lập? Tháng 3/2002, Waterston, Lander và Sulston cho rằng Celera đã cắt bản ghép của phía công thành những mảnh giả rồi trộn vào, nên bài báo của Celera không phải phép thử thật cho cách bắn vụn. Myers và đồng nghiệp bác lại, nói quyết định trật tự là 27 triệu cặp đầu đọc của chính Celera, và cho rằng bản của phía công có nhiều chỗ sai thứ tự. Celera dùng dữ liệu công đúng luật chơi và đã nói rõ trong bài báo; tranh cãi là về tính độc lập, không phải gian lận.
- "Kent về đích trước Celera". Chi tiết bản ghép của Celera xong đêm 25/6 chủ yếu dựa vào lời kể của Venter, và hai bản ghép khác loại, khác chất lượng. Nói kịp có trước buổi lễ thì đúng; nói "thắng" thì quá lời.
- Con số và lời nói. Các con số như "một tháng" hay "một trăm máy" có nguồn đương thời, nhưng có nơi ghi năm mươi máy. Câu Venter khuyên phía công "đi làm chuột" được kể lại nhiều nhưng chưa thấy bản ghi nguyên văn. Chuyện ban biên tập phải thuyết phục Green đăng bài phản bác cũng chỉ là giai thoại.
- Bộ gen "xong" chưa? Năm 2000 mới chỉ là bản nháp; bản được gọi là hoàn chỉnh năm 2003 vẫn còn thiếu.
Vì sao câu chuyện này đáng nhớ?
Có núi dữ liệu chưa phải là có bộ gen. Như Myers viết, có trong tay hơn hai tỷ sáu trăm triệu chữ không có nghĩa là đã ghép chúng đúng. Theo cách đọc của kênh Huyền Sử AI, thứ khan hiếm năm ấy không phải máy hay dữ liệu, mà là người biến một thùng mảnh vụn thành tấm bản đồ; từ mùa hè năm 2000, nút cổ chai của sinh học nằm trong dòng mã.
Vòng tròn khép lại phần nào vào năm 2022, khi bản gen người trọn vẹn đầu tiên lấp được những đoạn lặp khó nhất, đúng cái bẫy Green từng cảnh báo và Kent từng vật lộn, với UCSC đồng dẫn đầu. Câu hỏi để lại cho người đọc: trong công việc của bạn đang có những mảnh nào chất đống mà chưa ai ngồi ghép?
Câu hỏi thường gặp
Cuộc đua giải mã bộ gen người giữa Celera và dự án công là gì?
Đó là cuộc cạnh tranh từ tháng 5/1998, khi Craig Venter cùng Perkin-Elmer lập công ty mới (về sau là Celera) nhằm đọc bộ gen người trong ba năm. Liên minh các chính phủ do Francis Collins dẫn dắt tăng tốc để đáp lại. Hai bên cùng lên sân khấu Nhà Trắng ngày 26/6/2000.
Phương pháp "bắn vụn" (shotgun) khác gì cách làm của dự án công?
Dự án công cắt bộ gen thành các đoạn lớn, lập bản đồ vị trí rồi mới đọc từng đoạn. Phương pháp bắn vụn xé cả bộ gen cùng lúc, đọc mỗi chỗ nhiều lần rồi để máy tính ghép lại. Phil Green từng cảnh báo các đoạn lặp lại sẽ làm cách này khó thành công.
Jim Kent là ai và GigAssembler là gì?
Jim Kent là nghiên cứu sinh bốn mươi tuổi ở Đại học California tại Santa Cruz, từng làm lập trình viên hơn mười năm. GigAssembler là chương trình khoảng 10.000 dòng mã do anh viết trong một tháng để ghép các mảnh dữ liệu của phía công thành bản ghép bộ gen đầu tiên.
Celera hay phía công thắng cuộc đua?
Kịch bản không coi đây là chuyện thắng thua rõ ràng. Hai bản ghép khác loại và khác chất lượng; có thể nói phía công kịp có bản ghép trước buổi lễ, nhưng nói Kent "thắng" Celera là quá lời.
Bộ gen người đã được giải mã hoàn chỉnh chưa?
Năm 2000 mới chỉ là bản nháp. Năm 2003 có bản được gọi là hoàn chỉnh nhưng vẫn còn thiếu. Năm 2022, bản gen người trọn vẹn đầu tiên mới lấp được những đoạn lặp khó nhất, với Santa Cruz là một trong những nơi dẫn đầu.
Nguồn tham khảo
- genome.gov, tư liệu sự kiện Nhà Trắng tháng 6/2000; Public Papers of the Presidents 2000
- Green, bài báo năm 1997 về cách lập bản đồ từng đoạn (clone-by-clone)
- Weber và Myers, bài báo năm 1997 về bắn vụn toàn bộ gen
- Myers và cộng sự, Science 287 (24/3/2000), bộ gen ruồi giấm
- New York Times, Nicholas Wade, 13/2/2001
- UCSC Currents; Kent và Haussler, Genome Research 11:1541
- Waterston, Lander, Sulston, PNAS 99(6):3712 (2002); Myers và cộng sự, PNAS 99(7):4145 (2002)
- Nature, 1998 (Perkin-Elmer và Venter); Nature 449:786; Wellcome Collection; yourgenome
- Thông cáo của NIH, tháng 3/2022 (bản gen người trọn vẹn T2T-CHM13)
Bài viết tóm tắt từ video của kênh; nội dung mang tính giới thiệu.
